¿Los óvulos de los primates envejecidos están protegidos de las mutaciones?

Las nuevas mutaciones ocurren a un ritmo mayor en los genomas mitocondriales de los óvulos en desarrollo en los monos rhesus de edad avanzada, pero los aumentos parecen estabilizarse a cierta edad y no son tan grandes como los que se observan en las células no reproductivas, como el músculo y el hígado. Un nuevo estudio que utiliza una metodología de secuenciación de ADN increíblemente precisa sugiere que puede haber un mecanismo protector que mantiene la tasa de mutación en las células reproductivas relativamente más baja en comparación con otros tejidos en los primates, un hecho que podría estar relacionado con la tendencia de los primates, y por lo tanto de los humanos. reproducirse a edades muy tempranas sufijo.

Por las enfermedades que aquejan a los humanos por ello mutaciones En el genoma mitocondrial y la tendencia en las sociedades humanas modernas de tener hijos a una edad más avanzada, es esencial comprender cómo se acumulan las mutaciones con la edad”, dijo Katrina Makova, jefa de ciencias de la vida en Penn State, Katrina Makova, y líder del equipo de investigación. .

«Mi laboratorio ha estado interesado en estudiar mutaciones, incluidas las mutaciones en el ADN mitocondrial, durante mucho tiempo. También estamos interesados ​​en la evolución, por lo que queríamos ver cómo se acumulan las mutaciones en el ADN mitocondrial en células reproductivas Porque estas mutaciones pueden transmitirse a la siguiente generación. Un artículo que describe el estudio, dirigido por investigadores de Penn State, aparece en línea la semana del 4 de abril de 2022 en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

Las mitocondrias son orgánulos celulares, a menudo llamados el motor de la célula debido a su papel en la producción de energía, que tienen su propio genoma separado del «genoma nuclear» de la célula, que se encuentra en el núcleo y es lo que a menudo consideramos como el genoma. . Las mutaciones en el ADN mitocondrial contribuyen a muchas enfermedades humanas, pero estudiar nuevas mutaciones es un desafío porque las mutaciones verdaderas son más difíciles de distinguir de los errores de secuenciación, que ocurren a un ritmo más alto en comparación con los mutantes. tasa de auge para la mayoría de las técnicas de secuenciación.

Para sortear esta dificultad, utilizamos un método llamado secuenciación dual, dijo Barbara Arbethuber, investigadora postdoctoral en Penn State en el momento de la investigación, que ahora es líder del grupo de investigación en la Universidad Johannes Kepler de Linz en Austria. «El ADN está hecho de dos cadenas complementarias, pero la mayoría de las tecnologías de secuenciación solo analizan las secuencias de una cadena a la vez. En la secuenciación dúplex, construimos secuencias de consenso para cada cadena individualmente y luego comparamos las dos. Es muy poco probable que ocurran errores en el mismo lugar en ambos cables, por lo que cuando vemos el cambio en ambos cables, podemos estar seguros de que es un gran avance».

El equipo secuenció el genoma mitocondrial de células muscularesY el celulas hepáticasLos ovocitos – las células precursoras en el ovario que pueden convertirse óvulos—En macacos rhesus que tenían entre 1 y 23 años de edad. Este grupo de edad cubre casi toda la vida reproductiva de los monos. Los tejidos del estudio se recolectaron de manera oportunista durante varios años de los centros de investigación de primates cuando los animales morían. causas naturales O fue sacrificado por enfermedades no relacionadas con la reproducción. ovocitos y no espermatozoidesse utilizaron porque las mitocondrias se heredan exclusivamente a través de la línea materna.

En general, los investigadores observaron un aumento en la frecuencia de mutaciones en todos los tejidos analizados con la edad en los macacos. Los hepatocitos experimentaron el cambio más dramático con un aumento de 3,5 veces en la frecuencia de mutaciones durante un período de aproximadamente 20 años. La frecuencia de mutaciones musculares aumentó 2,8 veces durante el mismo período de tiempo. La frecuencia de mutaciones en los ovocitos aumentó 2,5 veces hasta los nueve años, momento en el que se mantuvo constante.

«Desde la perspectiva de la biología reproductiva, los ovocitos son células realmente interesantes», dijo Francisco Díaz, profesor asociado de biología reproductiva en Penn State. «Se forma antes del nacimiento y permanece en el ovario durante años y años y años, y luego se activa un poco en cada ciclo reproductivo. Así que esperaría que acumulara muchas mutaciones durante ese tiempo, pero en lugar de eso estamos verlo acumular mutaciones por un tiempo y luego no lo hace. Parece que esto sugiere que la línea germinal, las células reproductivas como el óvulo y el esperma, pueden ser más flexibles de lo que pensábamos».

Además de los cambios en la tasa de mutaciones a lo largo del tiempo, el equipo de investigación también identificó variaciones en la frecuencia de mutaciones a lo largo del tiempo. genoma mitocondrial, incluidos varios puntos críticos donde las mutaciones ocurrieron con más frecuencia de lo que cabría esperar por casualidad y que varían según los tejidos. Uno de los puntos críticos se ubicó en la región responsable de transcribir los genomas mitocondriales.

«Aunque es difícil hacer un estudio como este en humanos, usar un modelo de primate nos da una aproximación cercana», dijo Makova. «Nuestros resultados sugieren que los ovocitos de primates pueden tener un mecanismo para proteger o reparar el ADN mitocondrial, una adaptación que ayuda a permitir la replicación en un momento posterior. El mecanismo exacto que conduce a la meseta en la frecuencia de mutaciones en los ovocitos sigue siendo un misterio, pero puede actuar a nivel de eliminación mitocondrial o de óvulos defectuosos.