Nuevos hallazgos multigénicos mejoran la precisión de la predicción de la enfermedad coronaria

En un estudio reciente publicado en Revista Europea de Genética HumanaLos investigadores desarrollaron dos puntuaciones multigénicas (muti-PG) para predecir la enfermedad coronaria (CHD) ponderando secuencias fenotípicas del genoma (PGS) e integrándolas linealmente para la CHD y varias otras características.

Estancia: La combinación lineal ponderada de puntuaciones poligénicas para una amplia gama de rasgos mejora la predicción de la enfermedad coronaria. Crédito de la imagen: Thirani Leardsri/Shutterstock.com

fondo

Los PG para enfermedades coronarias se calculan utilizando información estadística resumida de estudios de asociación de todo el genoma de la enfermedad coronaria (GWAS).

Por otro lado, los polimorfismos en los mecanismos biológicos están muy extendidos y las variaciones asociadas a enfermedades a menudo se superponen con vías causales con muchos rasgos. Como resultado, la incorporación de datos GWAS para variables adicionales puede mejorar el rendimiento del PG para la enfermedad coronaria.

Sobre el estudio

El presente estudio investigó si una puntuación poligénica con diferentes PGS para diferentes características asociadas con la enfermedad coronaria estaría más fuertemente asociada con la enfermedad coronaria que la secuenciación del genoma fenotípico de la enfermedad coronaria.

Los investigadores utilizaron dos metodologías similares para estudiar si la combinación linealmente ponderada de secuencias del genoma fenotípico para diferentes variantes podría mejorar la predicción de la enfermedad coronaria mediante la creación de dos puntuaciones poligénicas:

1. multiPGS_{Arteriopatía coronaria}que incluye 16 PGSS para cardiopatía coronaria y factores contribuyentes que se desarrollaron utilizando estadísticas GWAS para enfermedad coronaria, enfermedad cardiovascular postaterosclerótica (ASCVD) como conjunto de datos de entrenamiento y el Biobanco del Reino Unido (UKBB) como conjunto de datos de control, y
2. b) PGS extendido_{Arteriopatía coronaria}utilizando 3170 PGS en el catálogo de secuencias del genoma fenotípico como conjunto de datos de entrenamiento y datos del estudio de riesgo de aterosclerosis en comunidades (ARIC) para el control.

Los investigadores evaluaron la eficacia del PGS extendido_{Arteriopatía coronaria} Y múltiples PGS_{Arteriopatía coronaria} Entre la población de Mayo Clinic, incluidos 43.578 adultos europeos con datos de registros médicos electrónicos (HER) disponibles, 4.479 eran casos de enfermedad coronaria, mientras que 39.099 eran controles.

Se utilizó la regresión de Lasso para entrenar modelos de resultados poligénicos. La información fenotípica y genética en la cohorte UKBB se generó mediante imputación del conjunto de datos del Wellcome Trust Center for Human Genetics.

El Human Reference Consortium (HRC) calculó los datos del genotipo para ARC. Regeneron Genetics genotipó genéticamente 1,4 millones de variaciones en la población que vive en la comunidad de Mayo Biobank utilizando el panel Twist Diversity Single Nucleotide Polymorphism (SNP).

Variantes con una frecuencia de alelo menor (MAF) inferior al 1,0%, una tasa de inclusión de datos UKBB inferior a 0,30, una tasa de llamadas inferior a 0,990 y valores p del equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) inferiores a 10⁶ Los grupos de Mayo Clinic y ARIC fueron excluidos del análisis.

Los análisis en UKBB se limitaron a individuos sin relación genética con otros individuos. El estado de enfermedad coronaria entre las personas del Biobanco de Mayo se determinó utilizando los códigos de diagnóstico de la Terminología de Procedimiento Actual (CPT) y la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE).

Los investigadores no utilizaron las estadísticas GWAS de los metanálisis, incluidos los participantes de ascendencia múltiple en los que se incluyó a UKBB como grupo.

resultados

En modelos que incluían 10 PC, edad y sexo, un aumento de una desviación estándar en ExtendPGSCHD y multiPGSCHD se asoció con una probabilidad 1,7 y 1,7 veces mayor de desarrollar enfermedad coronaria, respectivamente, entre los individuos de Mayo Biobank.

Mientras tanto, CHD_PRSCS, una puntuación poligénica publicada anteriormente para la enfermedad coronaria, aumentó la probabilidad en 1,5. La enfermedad coronaria estuvo presente en el 18 %, el 18 % y el 16 % de los pacientes en los deciles superiores de multiPGSCHD, extendPGSCHD y CHD_PRSCS, respectivamente.

Se utilizó la UKBB, una organización no europea, para investigar la asociación entre los diferentes estados de PGS y CHD. Un aumento de una desviación estándar en PGSCHD se asoció con un riesgo 1,8 veces mayor de enfermedad coronaria.

Modelo Lasso, que incluye PGS._{Arteriopatía coronaria} Y múltiples PGS_{Arteriopatía coronaria}mejoró la predicción de la enfermedad coronaria en comparación con un modelo que contiene solo variables de referencia y solo marginalmente en comparación con un modelo que contiene PGSCHD.

Mayo Biobank también utilizó PGSCHD y multiPGSCHD para personas de ascendencia no europea. Cuando se probó en el mismo conjunto de entrenamiento, el modelo de lazo tenía un área bajo la curva (AUC) de 0,8.

Las pruebas PGS para enfermedad de las arterias coronarias, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, hipertensión y diabetes tipo 2 fueron las más estrechamente asociadas con la enfermedad coronaria.

Los resultados indicaron que ExtendPGS_{Arteriopatía coronaria} Puede tener más éxito en la estratificación del riesgo que las otras dos pruebas de PGS. Crear ExtendPGS_{Arteriopatía coronaria}Por otro lado, requirió una gran cantidad de cálculos, ya que hubo que calcular y ajustar miles de PGS.

Los desarrollos se pueden atribuir a varios factores, incluida la inclusión de PGS basado en diferentes predecesores, el uso de diferentes metodologías y características adicionales incluidas en ExtendedPGS._{Arteriopatía coronaria}.

Conclusiones

En general, los resultados del estudio mostraron que el uso de varias pruebas de PGS para enfermedades cardiovasculares (como la enfermedad arterial periférica), factores de riesgo (incluida la presión arterial alta y diabetes tipo 2) y biomarcadores [including high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) and non-HDL-C levels] Mejorar la predicción de la enfermedad coronaria. MultiPGS_{Arteriopatía coronaria} El PGS extendido_{Arteriopatía coronaria} Mayor rendimiento de CHD_PRSCS.

PGS múltiples_{Arteriopatía coronaria} El PGS extendido_{Arteriopatía coronaria} Las puntuaciones poligénicas mostraron una mejora significativa en las probabilidades ± desviación estándar; Sin embargo, la diferencia en sus odds ratios fue pequeña.

Se espera que esta tecnología tenga más éxito si se generan más PGS utilizando GWAS más grandes y se ponen a disposición en repositorios como el catálogo de PGS, con implicaciones para los entornos clínicos.