Borrador de secuenciación del genoma del recién nacido identifica riesgos inesperados de enfermedades

Debido a los avances recientes en la secuenciación a escala del genoma, la secuenciación genómica completa de los recién nacidos se puede realizar poco después del nacimiento. El análisis de esta secuencia permite la detección de variantes perjudiciales asociadas con enfermedades monogénicas. Aunque esta herramienta de detección está actualmente disponible, está asociada con varios problemas éticos, probatorios y de costos.

recién Revista americana del genoma humano El estudio investigó las condiciones médicas de los bebés con riesgos de enfermedades monogénicas imprevistas (uMDR) y las correlacionó en una medida semicuantitativa estandarizada de Posible accionabilidad

estancia: Implementación de riesgos inesperados de enfermedades monogénicas en el cribado genético de recién nacidos: resultados del proyecto BabySeq. Crédito de la imagen: metamorworks/Shutterstock

¿Qué es el Proyecto BabySeq?

El proyecto BabySeq incluye una serie de ensayos clínicos en recién nacidos que fueron financiados por el Instituto Nacional de Salud (NIH). Estos ensayos clínicos están asociados con la detección de recién nacidos mediante secuenciación genómica (GS), que proporciona datos experimentales sobre mecanismos de consentimiento, métodos de detección, regulación de genes e interpretación de variantes. Además, estos ensayos también se centran en los resultados conductuales, médicos y económicos.

Inicialmente, el proyecto BabySeq reclutó a niños sanos y enfermos para el estudio. Los lactantes sanos se reclutaron de la sala neonatal (NBN), mientras que los lactantes enfermos procedían de las unidades de cuidados intensivos (UCI). Estos candidatos fueron asignados al azar para recibir un examen de detección de recién nacidos estándar de atención (NBS) o NBS junto con un GS.

Los bebés asignados a GS se sometieron a la secuenciación del exoma completo. Aquí, los exomas se anotaron y filtraron, y los resultados se analizaron para identificar patógenos o variantes potencialmente patogénicas (PLPV). Se han descrito datos clínicos sobre PLPV para cualquier condición genética.

Estos datos estaban relacionados con condiciones genéticas que podían expresarse durante la infancia y eran altamente penetrantes o accionables en la infancia y eran moderadamente penetrantes. Se ha observado que es más probable que se subestime la penetrancia cuando los trastornos genéticos muestran características más leves o subclínicas. El concepto de penetrancia depende del fenotipo particular que se analice y en qué momento. En estudios epidemiológicos, la prevalencia de la miocardiopatía hereditaria se describe como un engrosamiento asintomático del tabique cardíaco.

Resultados

325 recién nacidos se inscribieron inicialmente en el proyecto BabySeq. De 325, 159 fueron aleatorizados al brazo GS y el 11,3 % de ellos estaban relacionados con PLPV. Sin embargo, solo un lactante con VPPL presenta riesgo de desarrollar una enfermedad monogénica, lo que puede asociarse con su sintomatología clínica de forma retrospectiva. De los 159 bebés, 17 tenían PLPV clasificados como uMDR.

Los resultados de la secuenciación se compartieron con los padres de los participantes en una sesión de asesoramiento. Se proporcionó una carta de divulgación a los padres y médicos del recién nacido. En 17 bebés con uMDR, se encontraron PLPV en 13 genes únicos que se heredaron. Además, dos portaban variantes patogénicas en BRCA2 y uno portaba una variante patogénica en MSH2.

El proyecto BabySeq participó en un análisis de viabilidad, en el que se determinó la gravedad clínica de los posibles casos. A continuación, las intervenciones disponibles se clasificaron según la Escala semicuantitativa de accionabilidad (CASQM) de ClinGen. Se creó una representación visual de estos puntajes para cada bebé.

El par de intervenciones resultante es evaluado por CASQM en cuatro ejes, a saber, severidad, probabilidad, efectividad y naturaleza de la intervención. En el contexto de la visualización de datos, la forma de diamante perfecta representa el caso más adecuado para la implementación. Aquí, en lugar de evaluar específicamente la viabilidad durante la niñez o la edad adulta, los autores evaluaron la viabilidad a lo largo de la vida.

Todos los bebés de alto riesgo con UMDR fueron remitidos para observación, asesoramiento especializado y tratamiento. De los 17 niños con UMDR, tres tenían fenotipos no reconocidos y las UMDR no se consideraron variantes de riesgo. Sin embargo, se encontró que era infiltrante con características leves o subclínicas. Este resultado indica que es difícil detectar la verdadera penetrancia para la mayoría de las condiciones monogénicas. También es importante detectar la variación en la expresión génica a lo largo del tiempo.

El proyecto BabySeq se centró solo en variantes de genes que están fuertemente asociadas con manifestaciones de enfermedades con alta penetrancia independientemente de la capacidad de acción y evidencia moderada de penetración pero alta capacidad de acción en la infancia o la adolescencia. Es difícil describir el concepto de accionabilidad, ya que en algunos casos la accionabilidad es responsable de mejorar el seguimiento o incluso la anticipación informada de una enfermedad. Sin embargo, algunos científicos describen la viabilidad como un tratamiento eficaz que puede retrasar la progresión de la enfermedad o mejorar el pronóstico de la enfermedad.

La apariencia más efectiva del caso estuvo representada por un diamante completo con una puntuación de 3 en cada campo. Sin embargo, las cifras alternativas sugieren que la señal difiere, ya que se espera una menor penetración o el tratamiento puede ser más estresante. Un panel visual puede ayudar a los responsables de la formulación de políticas, los padres y los médicos a comprender la eficacia de la intervención elegida para una enfermedad genética en particular.

la importancia de estudiar

En el proyecto BabySeq, la mayoría de los niños identificados con uMDR recibieron evaluaciones especializadas inmediatas y procedimientos de seguimiento, lo que podría ser un enfoque que salve vidas. Así, la importancia de alertar a los familiares sobre posibles enfermedades genéticas puede ser muy beneficiosa.