¿Cómo se clasifican las proteínas en la célula? El equipo de investigación resuelve este rompecabezas de una década.

Los investigadores han resuelto un rompecabezas de más de 25 años sobre cómo se clasifican las proteínas en una célula. El complejo de proteínas conocido como NAC (complejo asociado a polipéptido naciente) actúa como un «guardián» en la síntesis de proteínas, regulando el transporte de proteínas dentro de la célula. Biólogos celulares y moleculares de Constanza ahora han aclarado el mecanismo molecular detrás de esta función dentro de un proyecto de colaboración internacional.

Para mantener nuestras funciones celulares, es esencial que las proteínas se transporten a varios destinos dentro de la célula, denominados «orgánulos celulares», similares a los órganos de nuestro cuerpo, mientras aún se están produciendo. Pero, ¿cómo distinguir entre diferentes destinos de transporte y evitar que las proteínas lleguen a los orgánulos equivocados? Un equipo de investigación internacional ha descubierto ahora cómo este complejo proceso se controla a nivel molecular para un destino celular importante: el transporte de proteínas emergentes a la red de membrana de la célula, Urgencias de red.

En su actual publicación en la revista saberlos investigadores pudieron demostrar que un complejo proteico Conocido entre los expertos como NAC, y descubierto hace más de 25 años, juega un papel crítico en este proceso: como un guardián, NAC asegura que solo las proteínas con el retículo endoplásmico como destino pasen al proteína Portador SRP (partícula de reconocimiento de señal). El SRP luego media en el transporte de los «bienes» al destino especificado. Por otro lado, si la proteína naciente tiene un destino que no sea el retículo endoplasmático, el guardián NAC niega el acceso al transportador SRP.

fábrica de proteínas

Usando material genético como modelo, miles y miles de nuevas proteínas se producen cada minuto en las células del cuerpo. Esta proteína se produce en los ribosomas, las «fábricas» celulares de nuestro cuerpo, donde los aminoácidos individuales, los componentes básicos de las proteínas, se ensamblan en largas cadenas de aminoácidos. Las proteínas resultantes pueden asumir posteriormente una variedad de funciones y, por lo tanto, tener diferentes destinos dentro de la célula. Por lo tanto, los mecanismos de clasificación apropiados durante la producción de proteínas a menudo aseguran que las proteínas lleguen de manera confiable a su ubicación dentro de la célula.

Hasta ahora, se sabía que dos complejos de proteínas, el NAC y el SRP antes mencionados, desempeñaban un papel importante en el transporte dirigido de proteínas nacientes al retículo endoplásmico. SRP es la ‘proteína de transporte’ real que establece la conexión de las proteínas nacientes con el ribosoma al retículo endoplásmico. Reconoce una señal de transporte específica que está codificada en la proteína recién sintetizada. Sin embargo, existe un problema: la SRP también se une de forma no específica a los ribosomas no emisores de señales del retículo endoplásmico.

«Sin control, SRP se unirá a cualquier ribosoma cercano y luego lo transportará al retículo endoplásmico, independientemente de si se produce o no una proteína en ese destino. Esto conduciría a innumerables errores que afectarían gravemente la función y la viabilidad de la célula. Elke Deuerling, una de las autoras principales del estudio actual y profesora de microbiología molecular en la Universidad de Konstanz, explica. Entonces, los investigadores concluyeron que existe una instancia de control que evita esto por completo: el gatekeeper NAC.

Seguimiento de mecanismos moleculares

Cómo NAC evita exactamente que SRP se una de forma no específica a cualquier ribosoma a nivel molecular y, en cambio, garantiza que solo los ribosomas correctos se transporten al retículo endoplásmico no estaba claro anteriormente. Biólogos de Constance investigaron esta pregunta en su estudio actual en colaboración con colegas de ETH Zurich (Suiza), el Laboratorio de Biología Molecular MRC (LMB, Cambridge, Reino Unido) y los Institutos de Tecnología de California (Caltech, Pasadena, EE. UU.).

Para ello, primero simularon los procesos en la célula mezclando ribosomas puros con NAC y SRP en un tubo de ensayo. Luego, la mezcla se congeló abruptamente a una temperatura de menos de -150 grados centígrados y la muestra se examinó con un microscopio electrónico, un método conocido como microscopía electrónica fría. Esto permitió a los biólogos estructurales Dr. Ahmed Juma y Dr. Viswanathan Chandrasekaran, coautores del estudio, revelar cómo la NAC se une a los ribosomas antes y después de la translocación de la carga al SRP. Esta fue una piedra angular importante para dilucidar el mecanismo del guardián, pero la transición entre estados seguía sin estar clara.

El Dr. Martin Gammerger, uno de los autores principales de la Universidad de Konstanz, explica que «la transición es un proceso altamente dinámico que no se puede visualizar con un microscopio electrónico frío». Para comprender este proceso, él y su equipo, los investigadores de doctorado Annalena Wallisch y Zeynel Ulusoy, realizaron estudios de unión bioquímica de alta resolución que revelaron en detalle el mecanismo de interacción de NAC en los ribosomas según el tipo de proteína sintetizada.

NAC como guardián

Usando este método y la reconstrucción asistida por computadora de estructuras 3D, así como los experimentos del Dr. Hao-Hsuan Hsieh sobre la fuerza de unión entre los componentes involucrados, los investigadores lograron descifrar cómo funciona NAC a nivel molecular. Según sus resultados, pudieron sugerir un archivo detallado mecanismo molecular para la función de cribado en NAC.

De acuerdo con esto, NAC se une al ribosoma, específicamente a la parte donde la proteína naciente sale de la «fábrica de proteínas». Al igual que el guardián, una parte de la NAC se encuentra frente a esta salida, el túnel ribosómico, y evita que la SRP llegue al ribosoma y la proteína naciente. El acceso se otorga solo cuando la secuencia de la señal de transporte del retículo endoplásmico, codificada en la proteína naciente, sale del túnel en una vía. Síntesis de proteínas. NAC reconoce esta señal y cambia su ubicación en el ribosoma. De esta manera, la salida del túnel ribosómico se desbloquea y el SRP ahora puede acoplarse a la salida del túnel después de ser reclutado activamente en el ribosoma a través del «brazo de agarre» del NAC, es decir, el dominio UBA. Después del enlace SRP y la transmisión de la secuencia de la señal, el archivo . ribosoma Con la proteína emergente se transporta al retículo endoplásmico.

“Nuestro estudio revela la función molecular de NAC como guardián, dando acceso a SRP solo a aquellas proteínas emergentes cuyo destino es el retículo endoplásmico”, resume la profesora Elke Deuerling este mecanismo de control esencial. Acuerda con sus socios de colaboración internacional, el profesor Nenad Ban (ETH Zurich, Suiza), el profesor Shaw O’Chan (Instituto de Tecnología de California, EE. UU.) y el profesor Ramanujan Hegde (MRC-LMB, Reino Unido): “Estudios futuros deberían aclarar si el NAC también tiene otras funciones de control de tunelización ribosómica”.