La cicatrización en RDEB puede ser el resultado de proteínas involucradas en la activación genética

Un estudio sugiere que la modificación alterada de las proteínas implicadas en el control de la actividad genética, llamadas histonas, puede contribuir a la gravedad de la acumulación excesiva de tejido cicatricial en la enfermedad recesiva de la epidermólisis ampollosa atrófica (RDEB).

El bloqueo de la modificación anormal de las histonas con el fármaco aprobado ácido valproico redujo los signos de cicatrización o fibrosis en muestras de piel y tejido de pacientes con EBDR y en un modelo de ratón con EBDR.

Los hallazgos sugieren que medicamentos como el ácido valproico podrían “reutilizarse rápidamente para tratar la EBDR”, escribieron los investigadores en “La inhibición de la acetilación de histonas atenúa la progresión de la enfermedad inducida por la fibrosis en la epidermólisis ampollosa atrófica recesiva.«, que fue publicado en Revista británica de dermatología.

La RDEB es causada por mutaciones en… col7a1 La deficiencia de este gen conduce a una deficiencia de colágeno tipo VII, una proteína del tejido conectivo. Sin esta proteína, la piel se vuelve frágil y los granos aparecen fácilmente. Las heridas crónicas en la piel a menudo causan inflamación y fibrosis, que pueden convertirse en formas agresivas de cáncer de piel.

Al ser una enfermedad recesiva, los pacientes deben heredar dos copias de la mutación que causa la enfermedad, una de cada padre. Sin embargo, a pesar de heredar las mismas mutaciones, algunos hermanos con la enfermedad recesiva presentan una gama más amplia de síntomas, lo que sugiere que las alteraciones genéticas pueden contribuir a la gravedad de la enfermedad. La epigenética se refiere a los procesos celulares que controlan la actividad genética sin cambiar la secuencia de ADN del gen.

Sugerencias de lectura

El papel de las modificaciones genéticas en RDEB

Un mecanismo epigenético se produce mediante la modificación de histonas, que son proteínas cargadas positivamente que condensan y empaquetan ADN cargado negativamente. Para hacer que el ADN sea más accesible para la expresión genética, las histonas se modifican con un tipo de grupo químico llamado acetilo, que reduce la carga positiva y debilita la interacción entre las histonas y el ADN.

Las histonas acetilasas son enzimas que añaden grupos acetilo a las histonas, aumentando la actividad genética, mientras que las histonas acetilasas son enzimas que eliminan grupos acetilo, desactivando la expresión genética.

Un equipo de investigación en Italia, Suiza y Alemania investigó el papel de la acetilación de histonas en la piel con RDEB y probó si las moléculas que bloquean la desacetilación de histonas podrían servir como tratamientos para la fibrosis en ratones con RDEB.

En primer lugar, se encontró que la acetilación de histonas estaba disminuida en muestras de piel de 11 pacientes con EBDR en comparación con muestras de cinco personas sin EBDR. Se encontraron resultados similares en fibroblastos aislados, un tipo de célula del tejido conectivo que produce colágeno, «lo que sugiere que la actividad general de acetilación se ve afectada en la piel con RDEB», escribieron los investigadores.

Los fibroblastos RDEB se trataron con dos fármacos aprobados que inhiben la actividad de la histona desacetilasa (HDACi), geenostat y ácido valproico (VPA). Gevinostat, vendido como Dovizatdenominado Distrofia muscular de Duchenne El ácido valproico se usa principalmente para tratar la epilepsia, el trastorno bipolar y las migrañas.

La exposición de los fibroblastos de RDEB a estas dos moléculas redujo los marcadores de fibrosis, incluida la capacidad deteriorada de los fibroblastos para contraerse y la disminución de los niveles de TGF-beta1, la molécula que estimula la fibrosis asociada a RDEB. El tratamiento también redujo el porcentaje de fibroblastos RDEB en crecimiento activo.

En el modelo de ratón RDEB, la acetilación de histonas en muestras de piel también disminuyó. El tratamiento con VPA, administrado a través de los alimentos, aumentó significativamente los niveles de acetilación de histonas en la piel y redujo la gravedad de la enfermedad en los ojos y las patas de los ratones no tratados.

Las muestras de piel de ratones RDEB tratados con VPA mostraron marcadores reducidos de fibrosis, incluida la relajación de los haces de colágeno, niveles reducidos de TGF-beta1 y disminución de tenascina-C y alfa-SMA, otros dos marcadores de fibrosis. Los tejidos de ojos y lengua mostraron resultados similares. El VPA también normalizó la actividad de los genes implicados en la producción de proteínas y la función inmune en la piel de ratones RDEB.

«La acetilación de histonas contribuye a la enfermedad RDEB». [disease processes] «La reutilización de HDACi podría servir como terapias modificadoras de la enfermedad para la EBDR», dijeron los investigadores.