La huella cerebral del autismo es más visible en las áreas sensoriales | Dominio

Las diferencias en la expresión génica asociadas con el autismo aparecen en toda la corteza cerebral, pero son más pronunciadas en las partes sensoriales del cerebro, como la corteza visual. los Resultadosa partir de un gran análisis de secuenciación de ARN, aparece hoy en templar la naturaleza.

«Existen diferencias bien conocidas a medida que se avanza desde la parte frontal hacia la parte posterior del cerebro en términos de cómo se forma la corteza», dice un investigador del estudio. Miguel Gundal, profesor asistente de psiquiatría en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Pero en el autismo, más genes se regulan al alza «cuando van a la parte posterior del cerebro, y eso nos da una pista sobre el origen, probablemente la evolución, de cuándo ocurrieron estos cambios».

Diferentes regiones del cerebro tienden a ser más homogéneoEstudios previos han demostrado, a nivel molecular, más en personas con autismo que en personas no autistas. En otras palabras, las diferencias en la expresión génica entre las regiones posterior y anterior que normalmente son pronunciadas en las personas no autistas son relativamente silenciosas en las personas con autismo. Otros estudios encontradosFirma molecularÚnico en el autismo: disminución de la expresión de genes relacionados con neuronas y sinapsis y aumento de la expresión de los relacionados con astrocitos, microglía y procesos inmunitarios.

Pero estas firmas se basan en pequeñas muestras limitadas a regiones de asociación en los lóbulos frontal y temporal, que controlan funciones de orden superior como la cognición, el lenguaje y el comportamiento social.

El nuevo estudio confirma y amplía estos hallazgos anteriores. Su análisis de datos de 11 regiones corticales diferentes en los cuatro lóbulos (frontal, parietal, temporal y occipital) reveló que las diferencias de expresión génica en el autismo son más pronunciadas en dos áreas sensoriales ubicadas hacia la parte posterior del cerebro: el área 17 de Brodmann (BA17 ), que procesa información visual, y el área 7 de Brodmann, que integra información visual y cinestésica.

“Fue increíble ver eso [autism-related] Los genes se expresan en toda la superficie cortical y, en particular, se enriquecen en la corteza visual primaria y las áreas sensoriales primarias, en lugar de las áreas de asociación». arnold kriegstein, profesor de neurociencia en la Universidad de California, San Francisco, que no participó en el trabajo. «Creo que la mayoría de la gente no sospecharía que estas áreas tienen las mayores debilidades».

jAndal y sus colegas analizaron 725 muestras de cerebro post mortem de 49 personas con autismo y 54 personas sin autismo. Descubrieron que los cerebros de las personas con autismo mostraban una desregulación en 4223 genes y 9474 isoformas del gen: ARNm de la misma parte del genoma que a menudo tenía una secuencia de codificación de proteínas diferente.

«Volumen de la muestra [of this study] Más grande que sus predecesores, que yo sepa» jacob arboledaD., profesor asistente de biomedicina en la Universidad de Aarhus en Dinamarca, no participó en el estudio. «Esto solo les proporciona un poder mucho mejor para descubrir nuevas relaciones. Sus resultados nos dan una idea de los mecanismos moleculares que juegan un papel».

Los genes no regulados tampoco están dispersos aleatoriamente en diferentes procesos celulares. «Está en tipos de células muy específicos», en particular en neuronas, oligodendrocitos y microglia, «que influyen en procesos biológicos muy específicos y, por lo tanto, representan programas coordinados», dice el investigador del estudio. daniel geschwindProfesor Distinguido de Neurociencia, Psiquiatría y Genética Humana en la Universidad de California, Los Ángeles.

A lo largo de la corteza cerebral, 13 unidades de genes (grupos de genes que muestran patrones de expresión similares) tenían diferencias regionales; Todas estas unidades siguieron un gradiente de adelante hacia atrás, lo que significa que estaban más desalineadas en la parte posterior del cerebro. En BA17, los genes regulados negativamente incluyen SOX4 y SOX11, dos factores de transcripción que promueven la diferenciación neuronal y SCN9Aque codifica un canal de sodio importante para la señalización celular.

Solo en esta región, más de 3200 genes se expresaron de manera diferencial en comparación con los tejidos cerebrales no autistas. Uno de los genes, llamado ETV4, codifica un factor de transcripción que ayuda a las dendritas a desarrollarse y comunicarse con las neuronas. Los genes regulados por ETV4 también estaban regulados a la baja en la región BA17 en muestras de cerebro autista.

TLa idea de la secuenciación de ARN es simple: extraer ARN de una porción de tejido cerebral, convertirlo en ADN y secuenciarlo. Pero viene con una gran advertencia: los investigadores no siempre pueden estar seguros de que los «genes desregulados» sean causados ​​​​por cambios moleculares reales dentro de las células y, en cambio, no reflejen diferencias en el número de tipos de células.

Cuando Geschwind presentó el artículo, uno de los revisores dijo que el trabajo no se notaba porque las diferencias en la expresión génica «claramente se deben a la composición celular».

Para desacreditar esta idea, el equipo de Geschwind secuenció el ARN de más de 250 000 células individuales tomadas de seis personas con autismo y seis personas sin autismo. Este análisis mostró que las personas con autismo tenían un poco más de astrocitos y menos neuronas excitatorias, pero las diferencias en el número de tipos de células no eran lo suficientemente grandes como para explicar los resultados.

«Lo que este estudio pregunta, a nivel de una sola célula, es si los cambios que vemos son causados ​​únicamente por cambios en la composición celular, o si realmente hay cambios en las vías moleculares y de señalización que ocurren dentro de las células», dice Gesschwind. «Es lo último. Podemos decir eso muy enfáticamente».

Gandal y Geschwind ahora están probando diferentes hipótesis para explicar sus hallazgos. Debido a que los genes desregulados aparecen principalmente en las áreas del cerebro que reciben instrucciones del hipotálamo, que transmite información sensorial «Algo de esto puede estar detrás del tipo de hipersensibilidad sensorial que se ve en el autismo», dice Geschwind, de Ocean.

Extienden sus análisis al tálamo. «Si nuestra hipótesis es correcta, que esto refleja la información sensorial en la corteza, esperaríamos que el tálamo, la principal estación de retransmisión de información sensorial en el cerebro, mostrara un patrón similar» de genes desregulados, dice Gandal. .

Pero también hay mucho que explorar fuera de estas áreas sensoriales. Las partes no corticales del cerebro, incluidas las áreas motoras del cerebelo Y el tronco encefálicoEstán igualmente implicados en el autismo, dice Krijstein. «Sería muy bueno extender un estudio como este a todo el cerebro, porque probablemente también habrá sorpresas».