Las mutaciones en el acuerdo genético multipropósito provocan un doble impacto Dominio

Perdido en la traducción: Las mutaciones asociadas al autismo en EEF1A2 suprimen la síntesis de proteínas en neuronas de ratón

Las mutaciones en un gen relacionado con el autismo impiden la extensión de las cadenas de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas, una nueva forma Estancia Ella sugiere. Los hallazgos podrían ayudar a explicar por qué las neuronas de las personas con mutaciones crecen menos y tienen dendritas más cortas, las estructuras en forma de ramas que reciben señales de otras células.

La producción de proteínas implica tres etapas: iniciación, elongación y terminación. Varias formas de autismo implican problemas en la primera etapa, que es una falla en la síntesis de proteínas. La evidencia emergente sugiere que los problemas de elongación de las proteínas también pueden contribuir.

«Es probable que exista una mayor regulación a nivel de elongación de las neuronas de la que había considerado anteriormente», afirma el investigador principal. eric clandirector del Centro de Neurociencia de la Universidad de Nueva York en la ciudad de Nueva York.

Múltiples mutaciones en EEF1A2Es un factor de elongación específico de las células nerviosas y está relacionado con el autismo, la epilepsia y el retraso en el desarrollo neurológico. Una proteína suele tener dos funciones: transportar moléculas llamadas ARN de transferencia (ARNt) a los sitios de síntesis de proteínas y ensamblar filamentos de actina, una proteína citoesquelética importante, en haces más grandes.

El estudio encontró que, a diferencia de una proteína típica, el mutante EEF1A2 se escinde en ARNt. El resultado es una escasez de ARNt, que a su vez dificulta el crecimiento de las cadenas de aminoácidos. Como un edificio abandonado en plena construcción, la producción de proteínas se detiene sin estas moléculas. Las mutaciones también reducen la capacidad de EEF1A2 para agregar actina.

«Es un trabajo realmente bueno, que arroja luz sobre los mecanismos de las mutaciones EEF1A2», afirma. Daniel Romaos Sanjurjo, becario postdoctoral en el Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago de Compostela en España, que no participó en la investigación. El gen se ha convertido en un «punto de investigación», añade, porque la síntesis de proteínas y la remodelación de actina desempeñan un papel clave en el desarrollo neurológico y el cáncer.

kLan y sus colegas diseñaron neuronas en ratones para expresar dos copias de EEF1A2, una o ninguna copia. En cada línea celular, sobreexpresaron el EEF1A2 típico o una de las tres versiones mutadas de la proteína.

Las neuronas que albergan el mutante EEF1A2 desarrollaron menos dendritas más cortas con menos ramas que las células de control. En todas las líneas, incluidas las células con dos copias funcionales del gen, la sobreexpresión de las proteínas mutantes condujo a la inhibición de la síntesis de proteínas. Este resultado sugiere que el defecto neurológico es causado por los efectos tóxicos de la proteína mutante y no por la deficiencia de EEF1A2. Los resultados fueron publicados el mes pasado en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

Los investigadores descubrieron que el alargamiento de las proteínas y el ensamblaje de actina, otro proceso clave en la formación de dendritas, se interrumpía en las células renales que contenían la proteína mutante. «Es una especie de trabajo doble», dice el investigador del estudio. Muhannad Muhammadun estudiante de posgrado en el laboratorio de Clan.

Cualquiera de estos trastornos puede provocar una disfunción neuronal, añade Romaos Sanjurjo. Pero no está claro si ambos desempeñan un papel a la hora de explicar la aparición de dendritas más cortas y escasas.

«Aún queda mucho por resolver», afirma. Froilán Calderón de Anda, jefe del Grupo de Investigación sobre Desarrollo Neuronal del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf en Alemania, que no participó en el estudio. «Pero añaden piezas al rompecabezas. Es un hermoso manuscrito».

IKlan y Mohamed señalan que la elongación alterada puede dificultar particularmente la expresión de genes largos, que son más comunes en las neuronas que en otros tipos de células. Esto es consistente con A. Estancia Lo que reveló una traducción menos eficiente de variantes proteicas completas de genes asociados con el autismo.

Los investigadores dicen que una menor cantidad de proteínas, combinadas con cambios en el citoesqueleto de la célula, podrían afectar la capacidad de las sinapsis para cambiar con el tiempo. Al coordinar la síntesis de proteínas y la remodelación de actina en las dendritas, EEF1A2 promueve la plasticidad sináptica, Investigaciones anteriores han encontrado. Las variantes pueden interferir con este proceso, que a menudo disminuye en el autismo.

Los nuevos hallazgos apuntan a las alteraciones en la síntesis de proteínas como «un factor clave en los trastornos del neurodesarrollo», afirma Calderón de Anda. Añade que se necesita más investigación “para determinar estas hipótesis, pero es un buen punto de partida y allana el camino para futuros experimentos”.

Actualmente, los investigadores están utilizando CRISPR para diseñar mutaciones en neuronas derivadas de células madre. Al analizar los ribosomas activos, las estructuras donde se produce la síntesis de proteínas, esperan identificar proteínas específicas afectadas por mutaciones. «En nuestro próximo artículo, tendremos más respuestas», afirma Klann.

Cita este artículo: https://doi.org/10.53053/YCKM1629